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2019諾貝爾生理學或醫學獎揭曉:"細胞氧氣感知"獲獎

放大字体  缩小字体 發布日期:2019-10-08  來源:新浪科技  浏覽次數:96
核心提示:2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓:美国科学家William G。 Kaelin, Jr。,英国科学家 Sir Peter J。 Ratcliffe,美国科学家Gregg。 L。 Semenza获奖,获奖理由:发现了细胞如何感知以及对氧气供应的适应性。
 


 


 


 

  新浪科技讯 北京时间10月7日消息,2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓:美国科学家William G。 Kaelin, Jr。,英国科学家 Sir Peter J。 Ratcliffe,美国科学家Gregg。 L。 Semenza获奖,获奖理由:发现了细胞如何感知以及对氧气供应的适应性。

  獲獎原因:

  動物需要氧氣才气把食物轉化爲有用的能量。幾個世紀以來,人們已經對氧的重要性有所了解,但細胞如何適應氧水平的變化一直是未知的。威廉·凱林、彼得·拉特克裏夫爵士和格雷格·塞門紮發現了細胞如何感知和適應氧供應的變化。他們發現了細胞在應對差异水平的氧氣時,調節基因活動的分子機制。

  這一重大發現揭示了生命中最重要的適應性機制之一,爲我們理解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎。他們的發現也有望爲對抗貧血、癌症和許多其他疾病的新计谋鋪平道路。

  至關重要的氧氣

  氧氣(化學式爲O2)約占地球大氣的五分之一,對動物而言具有不行或缺的作用。幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣將食物轉化爲有用能量。1931年諾貝爾生理學獎或醫學獎獲得者奧托·瓦爾堡揭露了該過程是一種酶促反應。

  生物在進化過程中逐漸演化出了一種機制,確保組織和細胞能夠獲得富足的氧氣供應。兩側頸部大血管附近的頸動脈體中含有一些特别細胞,能夠感知血液中的氧氣水平。1938年諾貝爾生理學獎或醫學獎得主科奈爾·海門斯發現了頸動脈體感知到的血氧水平如何與大腦直接交流、進而利用呼吸速率。

  缺氧誘導因子(HIF)初露頭角

  除了在頸動脈體利用下對低氧水平(即缺氧)做出迅速適應之外,生物體內還存在其它基本的生理適應機制。在缺氧條件下的關鍵生理反應之一,便是一種名叫紅細胞生成素(EPO)的激素水平會有所上升、進而生成更多紅細胞。科學家早在20世紀初就已經了解了激素利用紅細胞的重要性,但該過程究竟如何受氧氣水平所利用,卻一直是個未解之謎。

  格雷格·薩曼薩研究了紅細胞生成素基因、以及差异的氧氣水平對該基因的調節過程。利用基因經過修改的小鼠開展的研究顯示,位于紅細胞生成素基因旁邊的特定DNA碎片能夠調節生物體在缺氧條件下的反應。彼得·拉特克裏菲爵士也研究了紅細胞生成素基因依賴于氧氣所做的調節。兩支研究團隊均發現,幾乎所有組織中都存在氧氣感應機制,不僅僅是通常生成紅細胞生成素的腎髒細胞中才有。研究發現,該機制在許多細胞類型中廣泛存在、且均能發揮作用。

  薩曼薩希望能弄清負責調節該反應的細胞身分。他在人工培育出的肝髒細胞中發現了一種蛋白質複合體,能夠依賴于氧氣、與上述DNA碎片相結合。他將該複合體稱作“缺氧誘導因子”(HIF)。在此基礎上,他開展了大量研究工作,致力于HIF複合體的提純。1995年,薩曼薩發表了一些關鍵發現,包罗爲HIF編碼的基因。他發現,HIF中含有兩種差异的、能夠與DNA結合的蛋白質,即所謂的轉錄因子,現名爲HIF-1α和ARNT。如今,研究人員終于能開始著手揭開這個謎團了。他們將借此進一步弄清該機制中還涉及哪些細胞身分、以及該機制的運作方式。

  VHL:意想不到的合作夥伴

  当氧含量很高时,细胞的HIF-1α含量急剧下降。然而,当氧含量很低时,HIF-1α的数量增加,使其可以结合基因位点,从而调节促红细胞生成素(EPO)基因以及其他基因与HIF结合 DNA片段。一些研究表明,HIF-1α通常会迅速降解,但缺氧会对其起到掩护作用。在正常氧含量下,称为蛋白酶体的细胞器会降低HIF-1α的含量。在这种情况下,一个名为泛素(ubiquitin)的多肽会添加到HIF-1α蛋白质中。泛素是蛋白酶体降解蛋白的标志,它是如何在依赖氧的条件下结合HIF-1α的,仍然是该领域的核心问题之一。

  答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe研究EPO基因调控的同时,癌症研究者William Kaelin Jr。正在研究一种遗传综合征——希佩尔-林道综合征(Von Hippel–Lindau disease,VHL综合征)。这种疾病会导致遗传性VHL基因突变的家庭中某些癌症的风险显著增加。

  Kaelin證明,VHL基因編碼了一種可以預防癌症的蛋白質,並發現缺乏VHL功能基因的癌細胞表達了異常高水平的低氧調節基因。但是,當VHL基因被重新引入癌細胞時,氧含量又恢複了正常水平。這是一條重要的線索,表明VHL在某種水平上參與了對缺氧反應的利用。

  幾個團隊的更多研究表明,VHL是以泛素標記蛋白質的複合體的一部门,標記它們在蛋白酶體中的降解。Ratcliffe和他的研究小組取得了一個重要發現,證實VHL可以與HIF-1α相互作用,並且是後者在正常氧氣水平下降解所必须的。該發現爲HIF-1α與VHL之間存在聯系下了定論。

  氧平衡的變化

  拼图逐渐完整,但研究人员仍然对氧含量如何调节VHL和HIF-1α之间的相互作用缺乏了解。研究重点在于HIF-1α蛋白质的一个特定部门,而该部门对于依赖VHL的蛋白质降解模式至关重要。Kaelin和Ratcliffe怀疑,感知氧含量的关键就在于HIF-1α蛋白质的这个结构域。2001年,两篇同时发表的文章指出,在正常氧含量下,羟基被添加在HIF-1α两个特定位置(图1)。这种蛋白质修饰过程被称为脯氨酰羟化,可以使VHL识别并结合HIF-1α,从而解释了正常氧含量水平如何在氧感知酶,即所谓的缺氧诱导因子脯胺酸羟化酶(HIF prolyl-hydroxylase)的资助下,快速调节HIF的降解。Ratcliffe等人的进一步研究确定了起作用的脯胺酸羟化酶,也表明HIF-1α的基因激活功能是由依赖氧含量的羟基化调节的。

当氧含量较低,即缺氧条件下,HIF-1α在细胞核内受到掩护并逐渐积存。在细胞核内,HIF-1α与ARNT(芳香烃受体核转位子)一起结合到缺氧调节基因序列(HRE)上(1)。在正常氧含量下,HIF-1α被蛋白酶体迅速降解(2)。氧通过羟基结合到HIF-1α的过程来调节HIF-1α的降解(3)。VHL蛋白可以识别并形成一个包罗HIF-1α的复合体,导致其以一种依赖氧的方式降解(4)。
  當氧含量較低,即缺氧條件下,HIF-1α在細胞核內受到保護並逐漸積累。在細胞核內,HIF-1α與ARNT(芳香烴受體核轉位子)一起結合到缺氧調節基因序列(HRE)上(1)。在正常氧含量下,HIF-1α被蛋白酶體迅速降解(2)。氧通過羟基結合到HIF-1α的過程來調節HIF-1α的降解(3)。VHL蛋白可以識別並形成一個包罗HIF-1α的複合體,導致其以一種依賴氧的方式降解(4)。

  氧氣塑造下的生理與病理學

  由于今年的諾獎獲獎人的工作,我們對于差异氧氣水平將如何調節一些基礎性生理機制有了更加深刻的認識。氧氣感知機制讓細胞可以調整自己的新陳代謝水平以適應低氧氣環境:好比當我們的肌肉組織在劇烈運動過程中的時候。其他由氧氣感知機制操控的適應過程還包罗血管生成,以及血紅細胞的産生等等。我們身體的免疫系統以及其他許多生理功能也都受到氧氣感知機制的調節。甚至研究還顯示,這一機制在胚胎發育過程中起到關鍵作用,因爲它利用著正常的血管生成以及胎盤發育。

氧感应机制在生理学上具有重要意义,包罗对我们的新陈代谢、免疫反应和运动适应能力都有重要影响。许多病理过程也会受到影响。目前科学家正在努力开发新药,以抑制或激活治疗贫血、癌症和其他疾病的氧调节机制。 左:生理学,新陈代谢,运动,胚胎发育,免疫反应,高原适应,呼吸 右:病理生理学,贫血,癌症,中风,感染,伤口愈合,心肌梗死

  氧感应机制在生理学上具有重要意义,包罗对我们的新陈代谢、免疫反应和运动适应能力都有重要影响。许多病理过程也会受到影响。目前科学家正在努力开发新药,以抑制或激活治疗贫血、癌症和其他疾病的氧调节机制。 左:生理学,新陈代谢,运动,胚胎发育,免疫反应,高原适应,呼吸 右:病理生理学,贫血,癌症,中风,感染,伤口愈合,心肌梗死

  氧氣感知與很多疾病的發生緊密相關(上圖)。好比,由于紅細胞生成素表達水平下降,慢性腎衰竭患者经常患有嚴重的貧血。紅細胞生成素是由腎髒細胞産生的,並且正如上文中所提到的那樣,對于血液內紅細胞的産生起到關鍵作用。除此之外,這一氧氣調節機制在癌症發生方面也具有重要作用。在腫瘤內部,這一氧氣調節機制被用于刺激血管生成並重塑新陳代謝,以便癌細胞實現大量增生。目前,在大量的醫學實驗室和制藥公司內,研究人員正將注意力集中在開發相關藥物,用于在疾病的差异階段去激發,或者抑制這一氧氣感知機制。

  獲獎人簡介:

  威廉·凯伦(William G。 Kaelin),1957年出生于美国纽约,之后于杜克大学获得硕士学位。他在约翰·霍普金斯大学以及波士顿的丹娜法伯癌症研究院接受了内科与肿瘤学方面的专业训练。他在丹娜法伯癌症研究院建立了自己的独立实验室并于2002年作为全职教授加盟哈佛医学院,并从1998年开始担任霍华德·休斯医学研究所研究员。

  彼得·拉特克里菲爵士(Sir Peter J。 Ratcliffe),1954年出生于英国兰开夏郡,今后他进入英国剑桥大学冈维尔与凯斯学院攻读医学,并在牛津大学接受肾脏学方面的专业训练。他在牛津大学拥有自己的独立研究团队,并在1996年成为全职教授。他目前担任伦敦弗朗西斯·克里克研究所临床研究部主管,牛津大学目标发现研究所主管,同时也是路德维格癌症研究所成员。

  格雷格·萨曼萨(Gregg L。 Semenza),1956年生于纽约,在哈佛大学获得生物学学士学位,随后在宾夕法尼亚大学医学院获得了硕士与博士学位,并受训成为一名儿科专家。他在约翰·霍普金斯大学接受博士后训练,并在那里建立起一个独立研究组。1999年,他成为约翰·霍普金斯大学全职教授,并从2003年开始担任该校细胞工程研究所血管研究项目主管。

 
 

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